Tytułowy Duke Nukem zostaje porwany przez obcą rasę podczas udzielania wywiadu na temat swojej książki autobiograficznej "Why I'm So Great" ("Dlaczego jestem taki świetny"). Kosmici chcą wyssać z mózgu bohatera informację, jak podbić Ziemię. Jednak ten nie zamierza poddać się tak łatwo i staje do walki, aby ponownie ocalić świat.